[frame="7 50"]اختراق الحائل الدماغي(*)[/frame]
قد يُحدِث الفهم الجديد، الذي يرى في الحائل الدموي الدماغي
عضوا حيا متغيرا، ثورةً في علاج أمراض عدة منها السرطان وألزهايمر.
<J. إنترلاندي>
باختصار
لأكثر من قرن، اعتقد العلماء أن الحائل الدموي الدماغي blood-brain barrier جدار مقدس غير نفوذ. والحقيقة هي أنه مكون من أوعية دموية عادية لها ميزة استثنائية واحدة: فالخلايا التي تكون بطانتها مضمومة بعضها إلى بعض بإحكام كبير لا تسمح إلا لقليل جدا من المواد بالعبور إلى نسيج الدماغ.
الحائل بحد ذاته هو عضو ينبض بالحياة ويزخر بالنشاط، حيث تتواصل خلاياه فيما بينها لاتخاذ القرار بشأن الجزيئات التي يجب منعها من العبور وتلك التي ينبغي السماح لها بذلك. وقد تبين أن عدد الخلايا التي تعبر الحائل أكبر مما كان يعتقده العلماء من قبل.
ولكي يعكس العلماء ما يعنيه هذا الفهم الجديد، فقد صاروا اليوم يطلقون على الحائل الدموي الدماغي مصطلح الوحدة العصبية الوعائية neurovascular unit.
ويعتقد الكثيرون منهم أن اكتشاف آليتي فتح الحائل وإغلاقه قد يكون المفتاحَ لشفاء مجموعة كبيرة من الأمراض.
خلال إحدى تجاربه التلوينية المشهورة في أواخر ثمانينات القرن الثامن عشر - وهي من فئة التجارب التي قادت في النهاية إلى علاج مرض السفلس syphilis وحصوله على جائزة نوبل للطب - عثر <P. إيرليش> بمحض الصدفة على لغز بقي ملازما للطب حتى يومنا هذا. فعندما حقن صباغا في دم الفئران، اخترق هذا الصباغ أعضاءها جميعا عدا الدماغ؛ وظهرت الكليتان والكبد والقلب بلون أزرق أرجواني غامق واضحة بالكامل تحت ميكروسكوبه، لكن الدماغ بقي أصفر شاحبا ضاربا إلى البياض. وعندما حقن أحد طلبته الصباغ ذاته مباشرة في الدماغ، حدث العكس تماما، فقد اصطبغ الدماغ باللون الأزرق في حين لم يتغير لون الأعضاء الأخرى. وهذا ما جعل الطالب يذهب بتفكيره بلا تردد إلى أنه لا بد من وجود حائل(1) barrier بين الدماغ والدم.
لم يتمكن أحد من اكتشاف الموقع الحقيقي لهذا الحائل قبل مضي نصف قرن من الزمن، وقبل أن يتم تطوير ميكروسكوبات(2) تفوق قدرتها التكبيرية قدرة ميكروسكوب <إيرليش> بنحو 5000 مرة. فهذا الحائل مخفي ضمن أوعية الدماغ الدموية التي يبلغ طولها في الدماغ البشري الوسطي نحو 400 ميل، حيث تنحني هذه الأوعية وتلتف في مصفوفة لانهائية من العرى loops المتشابكة لتحيط في النهاية بكل نورون (عصبون) neuron من نورونات الدماغ البشري التي يقدر عددها بنحو 100 بليون نورون. وجُدُر هذه الأوعية مبطنة جميعها بخلايا بطانية(3). وللتأكيد، فإن الخلايا البطانية تبطن كامل الجملة الوعائية في الجسم، لكنها تتلاحم في أوعية الدماغ بدرجة أقوى مقارنة بأي مكان آخر في الجسم، الأمر الذي يوضح سبب عدم عبور صباغ <إيرليش>، وأغلب الأدوية المعروفة، مجرى الدم إلى الدماغ.
أما الأطباء، وقبل تمكنهم من إظهار الحائل للعيان، فقد ظلت مواقفهم منه تتأرجح لفترة طويلة بين الإجلال والتحاشي. وفي هذا الصدد يقول <L. دريويز> [اختصاصي البيولوجيا الوعائية والحائل الدموي الدماغي من جامعة مينيسوتا]: «تخيلناه لمدة طويلة وكأنه جدار من الطوب، وقد تم الإجماع على أن هناك سببا منطقيا لوجوده وعلينا ألا نزج أنوفنا في شؤونه.»
لقد تغير هذا الإجماع، فالعلماء صاروا يعرفون اليوم أن حائط الطوب هذا يزخر بالنشاط حقيقة، ويعلمون أن الخلايا على جانبيه، الدموي والدماغي، دائمة التواصل والتآثر فيما بينها. وليس هذا فحسب، بل إن هناك مصفوفة واسعة من الممرات الجزيئية المغمورة في الغشاء البطاني تنظم العبور، فتمنعه عن بعض المواد وتيسره لمواد أخرى. وحتى كريات الدم البيض، والتي كان يعتقد لمدة طويلة أنها أكبر من أن تخترق الحائل، فهي تنزلق عبره بانتظام لتقوم بدوريات الحراسة ضد الغزاة.
لقد تبنى العلماء تعبير الوحدة العصبية الوعائية neurovascular unit لتقديم وصف أفضل لما يرونه؛ فما يرونه ليس مجرد جدار من الخلايا البطانية، بل هو عضو حيوي يمكن وصفه بأنه يتألف من عدة أنماط مختلفة من الخلايا، بما في ذلك الخلايا المحيطة بالأوعية، وأنه يؤدي دورا حاسما في التطور والتشيخ(4) aging والمرض. وبفضل ثورة أخرى في عالم الميكروسكوبات، فقد صار العلماء قادرين على رؤية هذا العضو بصورة أكثر دقة ووضوحا من أي وقت مضى.
حوائل مخترقة(**)
وفي جــامعــة روشيستر، كــان المشهد الذي راقبتــه <M. نيدرگارد> بميكروسكوبها - وهو ميكروسكوب مــزدوج الفــوتــونــات - أكثر إبهــارا بكثيــــر مما كان يمكن ل<إيرليش> أن يتخيله أبدا. ولا ريب في أن حال <نيدرگارد> كان أفضل من حال <إيرليش>، فهي كانت تنظر إلى دماغ حيوان حي يتنفس (فأر على وجه الدقة) بعد أن أزالت جزءا صغيرا من جمجمته وحقنت صباغا في دورته الدموية، وشرعت في مــراقبــة الحــائــل الدمــوي الــدمــاغي فــي الزمن الحقيقي real-time؛ فشاهدت خلايا مفردة تصل مجرى الدم عبر جدران الشعيريات التي تتألف من طبقة وحيدة من الخلايا البطانية. لقد كان المشهد مذهلا للناظر، وخصوصا إذا ما أخذنا في الاعتبار أن الوصول إلى الحائل كان أمرا مستحيلا تقريبا عندما بدأت <نيدرگارد> مهنتها قبل نحو 20 سنة.
http://www.oloommagazine.com/Images/...01_02_39_b.jpg
قبل وصول الميكروسكوب المزدوج الفوتونات، وهو أداة تصويرية متقدمة يمكنها اختراق سماكة قدرها 300 ميكرون من القشرة الدماغية العليا، لم يكن بوسع الباحثين أن يفعلوا أكثر مما فعله <إيرليش>، فقد كانوا يدرسون نسيجا ميتا مثبتا على شريحة الميكروسكوب التقليدي. وبحسب <نيدرگارد>، فإن تلك الأنواع من التجارب لم تكن تُقدِّم لاختصاصيي البيولوجيا سوى كم قليل جدا من المعلومات حول الآلية الحقيقية المُسيِّرة لعمل الحائل الدموي الدماغي، ذلك لأن جريان الدم بالنسبة إلى سلامة العمل الوظيفي لكل من الدماغ والحائل عظيم الشأن إلى حد أدهش العلماء الذين يدرسون الحائل وأضرم حماسهم.
ففي سلسلة من التجارب الحديثة، على سبيل المثال، أثبتت <نيدرگارد> وزملاؤها أن تنبيه عنقود ما من النورونات يفضي إلى زيادة في قطر الأوعية الدموية المحيطة، ومن ثمّ في كمية الدم والمواد المغذية التي تنقلها الأوعية إلى تلك النورونات، وذلك في اللحظة نفسها تماما التي تبدأ فيها النورونات بإطلاق الكهرباء. وفي المقابل، فإن تخفيف التنبيه النوروني يؤدي إلى تقلص الأوعية وتناقص كمية المغذيات. «إنها ديناميكية لا تصدق،» كما يقول <دريويز>.
بيد أن الديناميكية ليست السمة الوحيدة للحائل، فهو يتميز أيضا بتعقيده المذهل، حيث تحاط الشعيريات الدموية فيه بالخلايا النجمية astrocytes والخلايا الحوطية pericytes، وهي خلايا تغلف كامل الجملة الوعائية، ويبدو أنها تيسر التواصل بين الدم والبطانة والنورونات. وهذه الخلايا بدورها تحيط بها أيضا خلايا أخرى.
إن أكثر ما يفتن <نيدرگارد> من بين هذه الخلايا هي الخلايا الدبقية(5) الميكروية microglial cells، وهي البالعات macrophages المقيمة في الجهاز العصبي المركزي، أو الخلايا الدفاعية باعتبار أنها تحرس الدماغ والنخاع الشوكي من الخلايا المتأذية والعوامل المعدية التي تلتهمها لاحقا. فاضطراب وظيفة الخلايا الدبقية الميكروية متهم بتورطه في طيف واسع من الأمراض العصبية التنكسية؛ من ألزهايمر إلى باركنسون. وتعتقد <نيدرگارد> أن دور هذه الخلايا في تلك الاضطرابات ربما يعود في جزء منه إلى فشلها في حماية الحائل الدموي الدماغي.
وترى <نيدرگارد> بأنه عندما تموت الخلايا البطانية - بصورة طبيعية أو استجابة لأذية - لا بد أن يخلف غيابها في كل مرة ثغرة مؤقتة في الحائل لا تستطيع الخلايا البطانية الباقية على قيد الحياة إغلاقها لأنها أبطأ من أن تفعل ذلك، خصوصا أنها مشبوكة معا بما يعرف بنقاط الاتصال المحكمة tight junctions. ووجود هذه الترابطات يعني أنه يجب أن يوجد في الأدمغة السوية نمط خلوي آخر ليعمل على سد تلك الثغرات. وفي مجموعة من التجارب، استخدمت <نيدرگارد> الليزر لاختراق أوعية الدماغ الشعيرية في الفئران الحية. وقد صرحت بأن الخلايا الدبقية الميكروية أحاطت خلال 10 إلى 20 دقيقة بالمنطقة المتأذية كلها، وأضافت <نيدرگارد> قائلة: «لقد غُمّدَت الشعيريات بسرعة مدهشة، وكان ذلك في منتهى الجمال حقا.»
ويحاول فريق <نيدرگارد> الآن اكتشاف ما إذا كانت الخلايا الدبقية الميكروية هي خط الدفاع الأول فعلا - أي طاقم الطوارئ الذي يهرع إلى إغلاق الحائل مؤقتا ريثما تتوفر إمكانية إصلاح الخلايا البطانية المتأذية أو استبدالها. وتقول <نيدرگارد> بهذا الصدد: «يمكنك أن تتخيل أنه لو توقفت الخلايا الدبقية الميكروية عن أداء عملها بشكل صحيح، لأصبح من غير الممكن إصلاح التسربات الصغيرة بالسرعة المطلوبة، ولحدث بالتالي التنكس العصبي.» وفرضية <نيدرگارد> هذه هي واحدة من عدة فرضيات أخرى يقوم العلماء بالتحري عنها خلال عملهم على فهم الدور الذي يؤديه الحائل الدموي الدماغي في نشوء المرض.
خذ، على سبيل المثال، التصلب المتعدد multiple sclerosis، وهو اضطراب يتصف بنوب episodes من الألم العضلي المنهك والإحساس بالنَّمَل واضطراب الرؤية. وكما يعرف الأطباء منذ زمن طويل، فهو ينجم عن تخرب الميالين myelin؛ ذلك الغمد المطاطي الذي يغلف ويعزل محاوير axons النورونات (أي الأسلاك المطلقة للإشعار)، تماما كما يغلف سلك الهاتف. أما ما يجعل هذه الهجمات تظهر بصورة نوبية، وما يثير تلك النوب، فلا يزال يكتنفه بعض الغموض. وتتنامى قائمة دراسات التصوير بالرنين المغنطيسي MRI التي توحي أن ما يحرض هجمات التصلب المتعدد هو خروقات في الحائل الدموي الدماغي. فهذه الفتحات الشاذة تسمح لعدد كبير من كريات الدم البيض بالعبور من الأوعية الشعيرية إلى الدماغ ومهاجمة الميالين(6). واستنادا إلى بضع دراسات جديدة، يعتقد العلماء الآن أن جزيئات الأكسجين الشديد التفاعلية highly reactive oxygen molecules قد تهاجم الحائل وتضعفه - أي تجعله يتعرض للصدأ - ويعتقدون كذلك أن مضادات التأكسد antioxidants قد تكون مواد مهمة لاستقرار الحائل من خلال اعتراضها سبيل هذه الجزيئات التفاعلية ومنعها من العمل. ويعلق <دريويز> على ذلك قائلا: «كنا نعتبر دائما أن التصلب المتعدد مرض من أمراض الجهاز المناعي، ولكننا بدأنا الآن نفكر في اعتباره مرضا من أمراض الحائل الدموي الدماغي.»
[كيف يعمل]
معابر حدودية(***)
في الوقت الذي يقوم فيه الحاجز الدموي الدماغي بحماية الدماغ من العديد من المواد الضارة، فإنه أيضا يحتفظ بمواد أخرى ربما تكون منقذة للحياة. ويبقى إدخال الأدوية إلى الدماغ، لمعالجة الأورام أو اختبار علاج لداء باركنسون، أحد التحديات التي يواجهها الطب منذ وقت طويل. ويجرب الباحثون الآن مجموعة من التقنيات الواعدة التي قد تمكنهم من القيام بما كانوا لا يستطيعون حتى التفكير فيه من قبل: فتح بوابة الدماغ بأمان، ولمدة تكفي فقط لمرور الدواء من خلالها.
http://www.oloommagazine.com/Images/...4_01_02_41.jpg
(1) اختراق الحائل الدموي الدماغي
من قبل، كان علماء الجهاز العصبي يعتقدون أن التداخل في الحائل الدموي الدماغي قد يشكل خطرا كبيرا. أما الآن، فهم يستخدمون القثاطر وفقاعات الغاز والموجات فوق الصوتية - وحتى خدعة سميت نسبة إلى مشهد مشهور من ملحمة «فيرجل» الشعرية(7) - لإيصال الأدوية إلى نسيج الدماغ خلسة.
(2) الحائل الدموي الدماغي
يتكون الحائل من خلايا بطانية(8) تبطن جدران الأوعية الدموية. وفي الدماغ، تتلاحم هذه الخلايا بشدة عبر نقاط الاتصال المحكمة. كما تحيط بها الخلايا النجمية والحوطية التي تغلف الجملة الوعائية وقد تيسر التواصل، وتدور حولها الخلية الدبقية الميكروية التي يمكنها المساهمة في إصلاح الأذية.
(3) محلول مفرط التناضح
تمتلك بعض المحاليل، كالمانيتول mannitol، القدرة على امتصاص الرطوبة من الأنسجة المحيطة بها. وعندما يحقن الأطباء المانيتول في شريان يقود إلى الدماغ، فإنه يمتص الماء من الخلايا البطانية الدماغية ما يجعلها تنكمش، فتنفتح نقاط الاتصال المحكمة وتنزلق الأدوية من خلالها.
(4) قثطرة ميكروية
يقوم الأطباء بتمرير قثطرة دقيقة جدا عبر الأوعية الدموية إلى الدماغ، ويستخدمون المانيتول لفتح جزء صغير من الحائل قرب الموقع الذي يرغبون في معالجته. ويقومون، بعد ذلك، بحقن الأدوية عن طريق القثطرة ذاتها. وهذه الطريقة هي قيد الاستخدام الآن لإعطاء مضادات التخثر بعد السكتة الدماغية.
(5) فقاعات ميكروية
يحقن الطبيب المريض بمحلول ملحي يحوي فقاعات غازية ميكروسكوبية. وعندما تصل هذه الفقاعات إلى الدماغ تسلط عليها حزمة من الموجات فوق الصوتية المركزة تجعلها تتذبذب في موقع معين، وهذا ما يسبب فتح الحاجز الدموي الدماغي ويسمح بالتالي للأدوية بالعبور.
(6) أحصنة طروادة
يوحي الاسم بدواء متخف داخل شيء آخر، لكن هذه الأدوية تصل في الحقيقة - كما العربة - معلقة بنهاية مركب ينزلق بصورة طبيعية عبر الحاجز الدموي الدماغي. لقد أثبتت شركة Genentech للأدوية فائدة هذه الطريقة في التجارب على الفئران، لكن التجارب على البشر لن تبدأ قبل مضي سنوات عدة.
ويبدو أن شأن الصرع epilepsy في ذلك شأن التصلب المتعدد، فالأطباء والعلماء يعرفون منذ بعض الوقت أن النوب تتواكب مع تمزقات مؤقتة في الحائل الدموي الدماغي. بيد أن معظمهم كان يفترض حتى فترة قريبة، أن هذه الثغرات هي نتيجة للنوب وليست سببا في حدوثها. ولكن هذا التصور بدأ يتغير، فقد وجد باحثون في الصرع بجامعة أمستردام أن تمزيق الحائل الدموي الدماغي صنعيا يؤدي على نحو موثوق عند الجرذان إلى زيادة عدد النوب التي تعانيها، وأنه كلما زاد التمزيق زاد احتمال نشوء صرع الفص الصدغي لديها. كما أثبتت أيضا دراسات أجريت في مستشفى كليلاند على الخنازير (تجريبية) والبشر (مراقبة) أن النوب تحدث بعد تخرب الحائل، وليس قبله.
وفي مكان آخر، قام العلماء بتحديد اثنين من بروتينات الحائل قد يؤدي اضطراب وظيفتيهما دورا في داء ألزهايمر. ويقوم أحدهما (المعروف باسم RAGE) بإدخال جزيء الأميلويد - بيتا(9) من مجرى الدم إلى الدماغ؛ أما البروتين الآخر (ويدعى LRP1) فيطردها خارجا. وعندما يختل التوازن بينهما - أي عندما يسمح للأميلويد بيتا بالدخول بكميات أكثر من اللازم أو بالخروج بكميات أقل من المطلوب - تبدأ لويحات الدماغ المرتبطة بداء ألزهايمر عندئذ بالظهور. ومع أن التطبيقات السريرية لا تزال بعيدة التحقيق، إلا أن هذا الكشف يحفز لدينا ولو قليلا دواعي الأمل: فعندما يكون الباحثون قادرين في تجارب الفئران على منع تراكم الأميلويد - بيتا من خلال كبح وظيفة الجين المسؤول عن إنتاج البروتين RAGE في الخلايا البطانية، فمن المحتمل على الأقل أن تنجز المثبطات RAGE (التي يجري تطويرها الآن) المأثرة(10) نفسها عند البشر.
ولا ريب في أن ترميم مواقع التسرب في الحائل هو نصف التحدي المطروح فقط. أما النصف الآخر, فيتمثل في تكوين فتحات مدروسة لتمكين الأدوية اللازمة من عبور الحائل. ولقد اكتشف الأطباء حتى الآن طريقة مثبتة واحدة على الأقل للقيام بذلك، وما يجب القيام به الآن هو إيجاد أكبر عدد ممكن من هذه الطرق.
افتح يا سمسم(****)
على الرغم من التعقيد كله الذي تتسم به حركة المرور بين مجرى الدم والدماغ، فإنها تتبع مجموعة بسيطة جدا من القواعد؛ ولكي يعبر المركب يجب أن يكون إما أصغر من 500 كيلودالتون(11) (كمعظم مضادات الاكتئاب antidepressants ومضادات الذهان antipsychotics والأدوية ذات التأثير المنوم)، فيستطيع العبور من إحدى البوابات الطبيعية التي يشملها الحائل نفسه (كدواء L-dopa، مثلا، المستخدم في معالجة داء باركنسون)، أو يكون أليفا للشحم lipophilic، أي إنه يتمتع بألفة تجاه الشحميات ويمكنه بالتالي الارتباط بغشاء الخلية الشحمي والانزلاق عبره (مثل الكحول والكوكايين والهيرويين). وتشير معظم التقديرات إلى أن 98% من الأدوية جميعها لا تحقق أيا من هذين المعيارين، وهذا يعني أنها إما أن تعبر الحائل بكميات أصغر بكثير من أن تكون لها فائدة طبية تذكر، أو أنها لا تعبره على الإطلاق.
وقد بُذِلت في الماضي جهود كثيرة لاستغلال هذه القواعد؛ فتصنيع أدوية بطريقة تجعلها أكثر قابلية للذوبان في الشحميات، على سبيل المثال، يمكنها من اختراق الحائل الدموي الدماغي بسهولة أكبر نسبيا. ولكن سرعان ما اكتشف العلماء أن لهذه الاستراتيجية عدة جوانب سلبية. فبعض الأدوية ما أن تعبر الحائل حتى يجري طردها إلى خارجه على وجه السرعة، وبعضها الآخر يلتصق بالغشاء نفسه فلا يستطيع القيام بوظيفته، في حين أنها جميعا كانت قد اخترقت أعضاء الجسم الأخرى بلا تمييز يذكر.
وكطبيب مقيم قبل نحو 30 سنة، كان <A .E. نويلت> قد سلّط الضوء على نهج مختلف تماما. وكجراح عصبي ومدير برنامج الحائل الدموي الدماغي بجامعة أوريگون للصحة والعلوم، قام <نويلت> بتطوير الإجراء الجراحي الأول لاختراق الحائل، حيث حقن في البداية محلولا يدعى المانيتول mannitol في شريان يصل إلى الدماغ. ولأن المانيتول مفرط التناضح hyperosmotic، أي إنه يحتوي على مذابات solutes أكثر بكثير مما تتضمنه خلايا الدماغ البطانية، فهو يمتص الماء من داخل الخلايا، مما يجعلها تنكمش مثل أطراف الأصابع بعد نقعها في الماء لفترة طويلة جدا. وهذا الانكماش يجذب معه نقاط الاتصال المحكمة مخلفا فجوات يكفي حجمها لعبور الأدوية (المنقولة إليها عبر الشريان ذاته). وبعد فترة تتراوح بين 40 دقيقة إلى ساعتين، تعود الخلايا البطانية إلى الانتفاخ وتستعيد حجمها الطبيعي وتعيد تشكيل نقاط الاتصال المحكمة، فيغلق الحائل مرة أخرى.
ومنذ عقدين من الزمن تقريبا يستخدم <نويلت> هذه التقنية لفتح الحائل الدموي الدماغي تداخليا عند مجموعة محددة جدا من المرضى: أولئك الذين يعانون أوراما دماغية ويُتوقع أن يستجيبوا للعلاج الكيميائي، ولكن فقط إذا استطاعت الأدوية عبور الحائل الدموي الدماغي لديهم.
ومن بين أولئك المرضى كانت <J. لافيرتي> التي يبلغ عمرها 57 سنة، وهي أم لثلاثة أطفال. ففي عام 2007 شُخِّص لديها لِمفوما lymphoma الجهاز العصبي المركزي (وهو سرطان يبدأ بالجهاز اللمفاوي وينتشر إلى الدماغ). وقد قَدَّر الأطباء ما بقي من حياتها بشهر واحد تقريبا. وعندما وصلت إلى جامعة أوريگون للصحة والعلوم (O.H.S.U) بعد مضي أسبوعين على خزعة الدماغ الأولية، كان الجانب الأيمن من جسمها مشلولا. وقد حذرتها شركة تأمينها من هذا الإجراء، الذي قالوا إنه ما زال تجريبيا ويمكن أن يسبب سكتة دماغية أو صرعا دائما، وربما ما هو أسوأ من ذلك. ولكن بقدر ما كان القلق يساور <لافيرتي>، بقدر ما لم يكن لديها ما تخسره. وقد قالت: «إنه الخيار الوحيد المتاح لي، وأنا أردت أن أعيش.»
لا ريب في أن ترميم مواقع التسرب في الحائل هو نصف التحدي فقط. أما النصف الآخر، فيتمثل في تكوين فتحات مدروسة لتمكين الأدوية اللازمة من عبور الحائل.
وهكذا، وبعد أسابيع قليلة فقط من التشخيص، سمحت <لافيرتي> ل<نويلت> وفريقه بإدخال قثطار(12) من الناحية الإربية(13) إلى شريانها السباتي الأيسر، ثم زرق محلولين عبره: المانيتول المفرط التناضح ومن بعده فورا مضاد الأورام الكيميائي، الميتوتريكسات methotrexate. فقد كرروا هذا الإجراء في اليوم التالي باستخدام شريانها السباتي الأيمن. وبعد مرور شهر واحد قام <نويلت> وفريقه بمراسيم هذا العلاج مرة أخرى، ثم كررها بعد ذلك شهريا لمدة سنة، وذلك عبر الشريان الأيسر أولا، ومن ثم الأيمن. فالمانيتول يفتح حاجزها الدموي الدماغي، بحيث يمكن عندها إطلاق الميتوتريكسات إلى الداخل لمهاجمة الورم. ومع نهاية معالجتها الثانية، باتت <لافيرتي> قادرة على المشي خارج المستشفى دون كرسي المعوقين. وبعد شهرين أضحت معافاة تماما. وبعد خمس سنوات لا تزال على قيد الحياة.
وحتى الآن، اكتشف الأطباء طريقة مثبتة واحدة على الأقل للقيام بذلك، ويجب الآن إيجاد المزيد من هذه الطرق.
يفتخر فريق <نويلت> بأن متوسط البقاء على قيد الحياة عند مرضاه - الأصغر سنا من 60 سنة - يبلغ 13 إلى 14 سنة، وأن الوظائف الاستعرافية(14) المتبقية لديهم أفضل بكثير مقارنة بنتائج المعالجة الإشعاعية القياسية لكامل الدماغ. وبالطبع، ليس ممكنا نقل أدوية السرطان جميعها عبر الحائل، ولا يمكن معالجة أورام الدماغ جميعها بهذه الطريقة. وحتى الآن لم يتم اختبار سوى حفنة من الأدوية التي تم التأكد من مأمونية نقلها. ولأن الإجراء يتضمن إرسال المانيتول من الشريانين السباتيين إلى كامل الدماغ، فهو بالتالي يفتح الحائل في أماكن كثيرة منه، ويحمل معه من خلال ذلك مخاطر الورم النسيجي(15) والعدوى والسمية.
وفي الوقت الذي يقوم فيه <نويلت> وفريقه بإدخال تحسينات على طريقتهم وتوسيع مجالها التطبيقي، يعمل غيرهم من الأطباء في مكان آخر على تطوير طرق بديلة. وتعد القثطرة الميكروية المباشرة direct microcatheterization البديل الأوفر حظا في النجاح من بين هذه البدائل. وكما هو الحال مع تقنية تفكيك الحائل ل<نويلت>(16)، تتضمن هذه الطريقة أيضا تمرير قثطار إلى الأوعية الدموية واستعمال المانيتول لفتح الحائل. ولكن، وبدلا من التوقف في الشريان السباتي، يتابع القثطار الدقيق صعوده إلى الدماغ نفسه ليفتح هناك جزءا صغيرا جدا فقط من الحائل، بالقرب من موقع المــرض. «إنـــه إجـــراء هــادف جــدا»، هــذا مــا يقــوله <J. بوكار> [الجراح العصبي ورئيس قسم الاختبارات السريرية في المستشفى الجامعي برسبيتيريان ويلّ كورنيل بنيويورك].
ولسوف نشهد في المستقبل ما إذا كان ذلك ميزة أم نقيصة. فمن جهة، يؤدي التقليل من عدد الفتحات في الحائل إلى تخفيف مخاطر الورم النسيجي والنوب الصرعية، ناهيك عن اختزال حجم النسيج الدماغي الذي يتعرض للعلاج الكيميائي السام. ومن جهة أخرى - وكما يشير <نويلت> - فإن التحديد الدقيق للموقع يعد نقيصة عندما يتعلق الأمر بمعالجة أمراض كامل الدماغ كالسرطان، أو حتى ألزهايمر المتقدم. ويتابع <نويلت> قائلا: «بالقثطرة الميكروية، أنت تهاجم الورم الذي يمكن أن تراه فحسب، أما الأورام الدماغية على وجه التحديد، فبقعها التي لا تستطيع رؤيتها هي التي تقتل في النهاية.»
تستخدم القثطرة الميكروية اليوم روتينيا لإيصال مضادات التخثر(17) anticlotting إلى دماغ ضحايا السكتة الدماغية؛ ويختبر الآن <بوكار> وفريقه كفاءتها في نقل عدة أدوية مضادة للأورام. وبحسب ما يقولون، يمكن في آخر الأمر استخدام هذه القثطرة لمعالجة داء ألزهايمر أو داء باركنسون أو - نظريا - لمعالجة أي مرض دماغي توجد له أدوية، ولكنها غير قادرة على عبور الحائل دون مساعدة.
وهناك استراتيجية أخرى لاختراق الحائل تعتمد على الموجات فوق الصوتية المركزة، إلى جانب الفقاعات الميكروية(18) (فقاعات غازية ميكروسكوبية). ويَحقن الباحثون في مجرى الدم محلولا ملحيا يحوي فقاعات ميكروية، ثم يسلطون حزمة من الموجات فوق الصوتية المركزة على هذه الفقاعات التي تأخذ عندئذ بالتذبذب بسرعة، فتفتح نقاط الاتصال المحكمة في موقع محدد بدقة، تاركة المجال أمام الأدوية - المحقونة بدورها في مجرى الدم - للانزلاق إلى الدماغ. وبعد مرور بعض الوقت، تعود نقاط الاتصال المحكمة إلى التشكل مجددا مُغلِقَة الحائل ثانية. ويعمل الباحثون حاليا في جامعة هارفارد وجامعة كولومبيا ومؤسسات أخرى على تطوير الفقاعات الميكروية والموجات فوق الصوتية المركزة، لا سيما وأن هذه التقنية قد أثبتت مأمونيتها في القرود، وتحرز تقدما سريعا في طريقها نحو التجارب البشرية.
ولا ريب في أن فتح الحائل قسرا لا يشكل الطريق الوحيد لعبور الأدوية من خلاله؛ فهناك طريق آخر يتمثل في تمريرها خلسة عبر البوابات الطبيعية التي يتضمنها الحائل، وذلك من خلال ربطها بمركبات تستخدم هذه البوابات بشكل نظامي. والعلماء الذين يعملون على تطوير مثل هذه الأدوية يسمونها «أحصنة طروادة». بيد أن هذه التسمية تحمل قليلا من الخطأ؛ فالدواء ليس مخفيا داخل المركب المألوف، بل مرتبطا بنهايته، كالعربة. وعلى أية حال، فهذه الطريقة تعمل بنجاح في بعض الحالات. وخير مثال على ذلك هو أن حصان طروادة الذي طورته شركة Genentech كان قادرا على إنقاص عديد لويحات الدماغ بنسبة 47% في التجارب على القوارض، حيث يدخل هذا الدواء النوعي إلى الدماغ من خلال المستقبلات ذاتها التي تنقل الحديد عبر الحائل. وهناك أدوية مماثلة (ليس لألزهايمر وحده بل لجميع الأمراض العصبية التنكسية الأخرى) يجري تطويرها حاليا في جامعات كاليفورنيا ولوس أنجلوس وغيرها، حيث يحرز كل من هذه الجامعات تقدما حثيثا نحو الهدف ذاته؛ وهو أن تكون الأدوية جاهزة للاختبار على البشر.
ألفا و أوميگا(*****)
وفي الآونة الأخيرة، أكدت البينات على أن الأهمية الكبيرة للحائل لا تنحصر في مجال دراسة الأمراض وحسب، بل أخذت ترشح سريعا إلى الدراسات الأساسية المعنية بالتطور والتشيخ aging - أي بالحياة ذاتها، من بدايتها إلى نهايتها. وكانت تجارب عشرينات القرن الماضي قد أوحت إلينا أن الحائل يكون غير ناضج في حديثي الولادة، وما زال هذا التصور سائدا لدى اختصاصيي بيولوجيا التطور والباحثين في الحائل الدماغي. لكن دراسات حديثة بينت أن نقاط اتصال محكمة تتشكل تقريبا حالما تبدأ الأوعية الدموية باختراق الدماغ الجنيني. وقد بدأ الباحثون يعتقدون، بالفعل، بأن الحائل يؤدي دورا حاسما في أثناء التطور من خلال تزويد الدماغ ببيئة داخلية متخصصة قد لا تكون النورونات قادرة من دونها على النمو والتواصل فيما بينها.
ومع تقدمنا في العمر، يمكن لتلك البيئة الداخلية المتخصصة أن تبدأ حينئذ بالتلاشي. وقد بدأ الشك يراود الباحثين بأن تبدلات غير ملحوظة في الحائل الدماغي الدموي - ربما إعادة ترتيب الجملة الوعائية الدماغية، وربما تسربات بطيئة طفيفة في الحائل نفسه - هي التي تمهد الطريق للتنكس العصبي المرتبط بالتقدم في العمر بكل ما يحمله معه من تحولات لا تحمد عقباها. وبكلمات <دريويز> الذي يدرس الحائل منذ أكثر من عقدين: «إنه الشيء الكبير القادم الذي يجب تقصّيه جيدا. ويبدو أن الدرس الأكبر الذي علينا استخلاصه حتى الآن، يمكن أن يتلخص في أننا لا نزال لا نعرف إلا القليل جدا من الحقيقة.»
المؤلفة
http://www.oloommagazine.com/Images/...01_02_39_a.jpg
Jeneen Interlandi
<إنترلاندي> صحفية مستقلة متخصصة في العلوم ومقيمة في مدينة نيويورك. أمضت عام 2012 كزميلة في مؤسسة نيمان بجامعة هارفارد تدرس تاريخ العلوم والطب.
مراجع للاستزادة
Development of the Blood-Brain Barrier: A Historical Point of View. Domenico
Ribatti, Beatrice Nico, Enrico Crivellato and Marco Artico in Anatomical Record, Part B: New Anatomy, Vol. 289, No. 1, pages 3–8; 2006.
Engaging Neuroscience to Advance Translational Research in Brain Barrier Biology. Edward A. Neuwelt et al. in Nature Reviews Neuroscience, Vol. 12, No. 3, pages 169–182; March 2011.
Ultrasound Elasticity Imaging Laboratory at Columbia University.
http://orion.bme.columbia.edu/ueil/research.php
(*)BREAKING THE BRAIN BARRIER
(**)BROKEN BARRIERS
(***)Border Crossings
(****)OPEN SESAME
(*****)ALPHA AND OMEGA
(1) بالغة الألمانية: Blut-Hirn-Schranke
(2) microscopes
(3) endothelial cells
(4) أو: شيخوخة
(5) أو: الدبيقية
(6) myelin
(7) endothelial cells
(8) Virgils Aeneid
(9) the molecule beta-amyloid
(10) feat؛ أو: عمل عظيم.
(11) kilodaltons
(12) chatheter: أداة على شكل قناة مرنة لادخالها في الأوعية لسحب السوائل.
(13) groin: ناحية تشريحية تقع في منطقة اتصال الطرق السفلي بالجذع من الأمام.
(14) cognitive
(15) tissue swelling: أو الانتباج النسيجي
(16) Neuwelt,s barrier-disruption technique
(17) أو: مضادات التجلط
(18) microbubbles
